По итогам 1998-го Серена пробилась в топ-20 и одержала первые победы на «Больших шлемах» (в смешанном разряде с Максимом Мирным), а в 1999-м финишировала в сезоне на четвертом месте, выиграв свои дебютные чемпионские титулы в одиночке. Первая турнирная победа была датирована февралем 1999-го, когда 17-летняя Уильямс-младшая переиграла в финале в Париже Амели Моресмо. В сентябре она первенствовала на открытом чемпионате США в одиночном разряде, победив в финале Мартину Хингис. Под занавес сезона она выиграла и престижный Кубок Большого шлема.

В 2000-м Серена дебютировала на Олимпийских играх в Сиднее и сразу же выиграла золото – в паре со старшей сестрой Венус, в 2001-м первенствовала на итоговом турнире WTA. Прорывом стал для нее сезон-2002, когда после побед в финалах открытого чемпионата Франции и Уимблдона Венус стала первой ракеткой мира. А затем она еще и победила на открытом чемпионате США. В январе 2003-го выиграла и открытый чемпионат Австралии, таким образом, завоевав четыре титула на Гранд-слэмах подряд. Однако продержаться на вершине Уильямс-младшая долго не смогла, в том числе из-за травм. На какой-то период она вылетела даже из топ-10, хотя большие титулы завоевывала исправно – на Уимблдоне 2003 и 2008 годов, на открытом чемпионате Австралии 2005 и 2007 годов. На Играх-2008 в Пекине она завоевала еще одно олимпийское золото – в паре с Венус. В 2009-м наступил новый пик – победы на открытом чемпионате Австралии, Уимблдоне и итоговом турнире WTA вернули ей лидерство по итогам года.

В 2010-м Серена повторила триумфы на открытом чемпионате Австралии и Уимблдоне, однако для сохранения звания первой ракетки мира этого не хватило. В последующие два года в ее активе был только один «Большой шлем» (открытый чемпионат США-2012), зато на Играх-2012 в Лондоне она сделала золотой дубль – победила и в паре, и в одиночном финале (у Марии Шараповой). Тот сезон она завершила выигрышем итогового турнира, а в 2013-м она вновь стала теннисисткой № 1, выиграв 11 турниров WTA, включая открытые чемпионаты Франции, США и итоговый турнир. В 2014-м Уильямс первенствовала на открытом чемпионате США и итоговом, завершив сезон первой ракеткой мира. А в 2015-м победила на открытых чемпионатах Австралии, Франции и Уимблдоне, став в пятый раз в карьере лучшей теннисисткой мира по итогам года. Однако выиграть все Гранд-слэмы за сезон у нее не получилось, в полуфинале открытого чемпионата США она сенсационно уступила Роберте Винчи.

С тех пор Серена выиграла только два «Больших шлема» в одиночном разряде (Уимблдон-2016 и открытый чемпионат Австралии-2017), Игры в Рио-де-Жанейро сложились для нее неудачно – в обоих разрядах теннисистка вылетела на ранних стадиях.

В 2017-м Уильямс-младшая сделала перерыв в карьере, родив дочь Алексис Олимпию. В том же году вышла замуж за Алексиса Оганяна.